Гепатопротекторы: препараты желчных кислот

Желчные кислоты играют важную роль в пищеварении и метаболизме липидов. Среди множества препаратов, основанных на желчных кислотах, особое место занимает урсодезоксихолевая кислота (УДХК), которая применяется при лечении различных заболеваний печени и желчевыводящих путей.

УДХК впервые была выделена из желчи медведей, что закреплено в латинском названии данного вещества (Ursodeoxycholic acid (лат. Ursus, означающее «медведь»).

УДХК относится к категории вторичных желчных кислот, образующихся в результате метаболической трансформации первичных желчных кислот под действием кишечной микрофлоры. В отличие от более гидрофобных желчных кислот, УДХК является гидрофильной и обладает уникальными свойствами, позволяющими ей выполнять терапевтические функции. 

Механизм действия УДХК

Основные механизмы действия УДХК включают:

1. Цитопротективное действие – УДХК защищает клетки печени и желчевыводящих путей от токсического действия гидрофобных желчных кислот, таких как дезоксихолевая и литохолевая кислоты, за счет их вытеснения из клеточных мембран и замены на менее токсичные молекулы УДХК. Это уменьшает повреждение мембран клеток печени и желчевыводящих путей. Кроме того, УДХК обладает антиоксидантными свойствами, уменьшая окислительный стресс в клетках печени. Она нейтрализует активные формы кислорода (АФК), снижая повреждение липидов, белков и ДНК, что способствует сохранению клеточной целостности и функции.
2. Холеретическое действие – УДХК стимулирует секрецию желчи, что способствует улучшению оттока желчи и снижению ее литогенности. Литогенность – это способность желчи образовывать камни в желчном пузыре или желчных протоках. Этот процесс обусловлен изменением состава желчи, приводящим к ее перенасыщению холестерином и другим компонентами, что способствует кристаллизации и образованию камней.
3. Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие – УДХК уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1β (IL-1β), интерлейкин-6 (IL-6) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α). Это происходит за счет подавления активации ядерного фактора каппа B (NF-κB), который играет ключевую роль в транскрипции генов провоспалительных цитокинов. УДХК блокирует трансмембранную передачу сигналов, необходимых для активации NF-κB, тем самым снижая воспалительный ответ.
4. Антиапоптотическое действие – УДХК предотвращает апоптоз гепатоцитов и клеток желчевыводящих путей, что способствует сохранению их функции. УДХК предотвращает потерю митохондриального мембранного потенциала, что является критическим этапом в процессе апоптоза. УДХК препятствует активации каспаз, которые являются центральными исполнителями апоптоза. Это достигается за счет снижения высвобождения цитохрома из митохондрий. УДХК активирует сигнальные пути, связанные с выживанием клеток, такие как путь PI3K/AKT. Этот путь способствует фосфорилированию и инактивации проапоптотических белков.

Применение УДХК

УДХК используется для лечения следующих заболеваний:

1. Желчнокаменная болезнь. УДХК применяется для растворения холестериновых желчных камней, что позволяет избежать хирургического вмешательства.
2. Первичный билиарный цирроз (ПБЦ). ПБЦ представляет собой хроническое воспалительное заболевание, поражающее междольковые и септальные желчные протоки, которое, как полагают, имеет аутоиммунную природу. В результате воспалительного процесса происходит постепенное разрушение внутрипеченочных желчных протоков, что приводит к их утрате (дуктопении) и постоянному холестазу. Постепенное накопление желчи в печени вызывает повреждение гепатоцитов и в конечном итоге приводит к печеночной недостаточности на поздних стадиях заболевания. УДХК является препаратом первой линии для лечения ПБЦ, замедляя прогрессирование заболевания и улучшая выживаемость пациентов.
3. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ). ПСХ – хроническое холестатическое заболевание печени, характеризующееся воспалением и прогрессирующим фиброзом как внутрипеченочных, так и внепеченочных желчных протоков. Это патологическое состояние приводит к формированию множественных билиарных стриктур, что в конечном итоге может вызвать вторичный билиарный цирроз, портальную гипертензию и печеночную недостаточность. УДХК помогает снизить воспаление и улучшить отток желчи у пациентов с ПСХ.
4. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), который представляет собой форму неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), характеризуется воспалением и повреждением печени в сочетании с накоплением жира в гепатоцитах. НАСГ может прогрессировать до более тяжелых форм заболеваний печени, таких как цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома.

Торговых наименований препаратов на основе урсодезоксихолевой кислоты около 40. Самые распространенные из торговых названий – Урсофальк, Урсосан, Урсодез, Урдокса, Урсолив, Урцевел, Урсомакс, Урсодиолизин, Холудексан, Эксхол, Экурохол и др.

Дозировка и продолжительность курса лечения зависят от конкретного заболевания, состояния пациента и его реакции на терапию. Препарат рекомендуется принимать с едой, чтобы улучшить его всасывание и уменьшить риск побочных эффектов со стороны ЖКТ. Дозировка подбирается врачом, чаще всего 10-15 мг/кг массы тела в сутки. Суточную дозу рекомендуется делить на 2-3 приема. Лечение продолжается длительно, в зависимости от клинической реакции и переносимости препарата, обычно от 6 до 24 месяцев. Через каждые полгода рекомендуется проводить ультразвуковое исследование для оценки эффективности лечения.

Побочные эффекты

УДХК является эффективным препаратом для лечения ряда заболеваний печени и желчевыводящих путей. Однако, как и у любого лекарственного средства, у УДХК могут быть побочные эффекты.

1. Желудочно-кишечные расстройства:

• Диарея, которая может быть связана с изменением состава желчи и увеличением ее объема, что усиливает перистальтику кишечника.
• Тошнота и рвота. Эти симптомы могут возникать из-за раздражения слизистой оболочки желудка и кишечника.
• Боли в животе, особенно в правом подреберье, могут быть связаны с изменениями в мотильности (подвижность или способность перемещать содержимое) желчевыводящих путей и желчного пузыря.

2. Аллергические реакции:

• Кожные высыпания и зуд. Они могут быть связаны с гиперчувствительностью к препарату.
• Анафилактические реакции (редких случаях).

3. Гепатотоксичность (в редких случаях):

• Повышение уровней печеночных ферментов, таких как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), что указывает на возможное повреждение печени.
• Желтуха.

Реже встречающиеся побочные эффекты, такие как:

• Лейкопения. Снижение уровня лейкоцитов может наблюдаться у некоторых пациентов, что повышает риск инфекций.
• Тромбоцитопения. Уменьшение количества тромбоцитов может увеличить риск кровотечений.
• Метаболические нарушения, например, гиперхолестеринемия, что связано с изменениями в метаболизме липидов под воздействием УДХК. 

Противопоказания к применению

Противопоказания к применению урсодезоксихолевой кислоты обусловлены как особенностями самого препарата, так и состоянием пациента. Перед началом терапии УДХК важно провести тщательное обследование пациента и учесть все возможные риски и противопоказания для обеспечения безопасности и эффективности лечения. Препараты УДХК противопоказаны к применению при следующих состояниях:

1. Острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчных протоков.

В условиях острого воспаления желчного пузыря (холецистит) или желчных протоков (холангит) применение УДХК может усугубить воспалительный процесс и вызвать дальнейшее повреждение тканей. Препарат может усиливать желчеотток, что в условиях воспаления может привести к ухудшению состояния пациента.

2. Полная обструкция (закупорка) желчных протоков.

Если желчные протоки полностью закупорены, например, желчным камнем (с высоким содержанием кальция) или опухолью, применение УДХК не принесет пользы. Усиление желчеобразования при обструкции может увеличить внутрипеченочное давление и усугубить повреждение гепатоцитов.

3. Цирроз печени в стадии декомпенсации.

В этой стадии печень не способна эффективно метаболизировать препарат, что может привести к накоплению токсических продуктов метаболизма и дальнейшему ухудшению функции печени.

4. Гиперчувствительность к урсодезоксихолевой кислоте.

У некоторых пациентов может наблюдаться аллергическая реакция на УДХК, проявляющаяся в виде кожных высыпаний, зуда или анафилаксии.

5. Острые инфекционные заболевания кишечника.

Препарат стимулирует секрецию желчи и может усилить диарею и воспаление. В таких ситуациях сначала необходимо устранить инфекцию.

6. Детский возраст.

Безопасность и эффективность применения УДХК у детей не установлены. В этом возрасте система желчеобразования и желчеоттока еще не полностью развита и применение препарата может привести к непредсказуемым последствиям.

7. Беременность и кормление грудью.

Применение УДХК при беременности и в период грудного вскармливания должно быть ограничено и оправдано только в случае крайней необходимости. Хотя данных о тератогенности УДХК нет, исследования по безопасности у беременных и кормящих женщин недостаточны. Возможные риски для плода или новорожденного должны тщательно оцениваться.

В заключение, урсодезоксихолевая кислота представляет собой важное лекарственное вещество клинической фармакологии, применяемое для лечения различных заболеваний печени и желчевыводящих путей. Ее уникальные биохимические свойства позволяют эффективно использовать УДХК в лечении заболеваний печени и желчевыводящих путей. Будущие исследования и клинические испытания помогут еще больше понять механизм ее действия и расширить спектр терапевтического применения.